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Nature Communications volume 13, Numéro d'article : 3365 (2022) Citer cet article

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La dépolymérisation de la lignine à participation hétéroatomique pour la production de composés aromatiques hétérocycliques est d'une grande importance pour élargir le portefeuille de produits et répondre à la demande de bioraffinerie à valeur ajoutée, mais elle est également particulièrement difficile. Dans ce travail, la synthèse de pyrimidines à partir de composés modèles de lignine β-O-4, le segment le plus abondant de la lignine, médiée par NaOH par le biais d'une réaction en cascade à plusieurs composants en un seul pot est rapportée. L'étude des mécanismes suggère que la transformation commence par la déprotonation induite par NaOH de la liaison Cα-H dans les composés modèles β-O-4 et implique un clivage séquentiel hautement couplé des liaisons CO, la déshydrogénation de l'alcool, la condensation d'aldol et l'aromatisation déshydrogénative. Cette stratégie comprend une catalyse sans métal de transition, une approche universelle durable, aucun besoin d'oxydant/réducteur externe et un procédé unique efficace, offrant ainsi une opportunité sans précédent pour la synthèse de composés hétérocycliques aromatiques contenant de l'azote à partir de matières premières biorenouvelables. Avec ce protocole, un important dérivé de méridianine alcaloïde marin peut être synthétisé, soulignant la faisabilité de l'application dans la synthèse pharmaceutique.

L'épuisement des ressources fossiles et les préoccupations environnementales croissantes ont suscité un grand intérêt pour l'utilisation de la biomasse1,2. La lignine, l'un des trois principaux composants de la lignocellulose, a reçu une attention particulière car elle est considérée comme une source renouvelable prometteuse de produits chimiques aromatiques3,4,5,6. Jusqu'à présent, de nombreux efforts ont été consacrés au clivage contrôlable des liaisons CO et CC dans la lignine pour obtenir des aromatiques de faible poids moléculaire en introduisant de l'hydrogène ou de l'oxygène1,7,8. Plus récemment, l'introduction d'hétéroatomes tels que l'azote lors de la dépolymérisation de la lignine conduisant à des aromatiques contenant des hétéroatomes a fait l'objet de beaucoup d'attention, car elle présente un grand potentiel pour élargir le portefeuille de produits et améliorer l'économie de la conversion de la lignine. Il est important de noter que les composés aromatiques N-hétérocycliques représentent une classe de précurseurs vitaux pour les produits pharmaceutiques, les colorants et les matériaux de stockage d'hydrogène9,10,11 ; par conséquent, la production d'aromatiques contenant de l'azote dérivés de la lignine peut offrir des voies durables pour ces composés à valeur ajoutée.

La conversion de lignine N-participée à la pointe de la technologie est limitée à la production de produits chimiques contenant de l'azote à partir de monomères dérivés de la lignine ou de composés modèles dimères modifiés (Fig. 1)12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22. Par exemple, l'hydrogénolyse ou l'oxydation des composés modèles de la lignine β-O-4 catalysée par les métaux de transition fournit des monophénols pour les processus d'amination ultérieurs utilisant des sources de N organiques ou inorganiques via une ou plusieurs étapes pour produire différents composés contenant du N (Routes 1–3 sur la Fig. 1). Dans un autre cas, la modification oxydative des dimères β-O-4 de la lignine en dérivés cétoniques en présence d'agents oxydants tels que DDQ (2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)23 et TEMPO (2,2,6,6-tétraméthyl-1-pipéridyloxy)24, suivie de différents processus d'amination, a également été signalée comme générant des aromatiques contenant de l'azote (voies 4–6 sur la Fig. 1). En bref, les voies développées jusqu'à présent pour la conversion des composés modèles β-O-4, les segments les plus abondants de la lignine, impliquent l'hydrogénolyse ou le prétraitement oxydatif. Les espèces oxydantes ou réductrices externes sont essentielles dans de tels procédés à plusieurs étapes. De plus, la plupart des produits sont des aromatiques monoazotés. Nos progrès récents aboutissent à la synthèse de benzylamines à partir de composés modèles β-O-4, et la faisabilité de la production de benzylamines à partir de lignine a également été démontrée par un procédé en deux étapes25. Au meilleur de notre connaissance, aucune littérature ne rapporte la conversion directe de composés modèles β-O-4 en composés hétérocycliques aromatiques contenant plusieurs atomes d'azote en l'absence de catalyseurs de métaux de transition et de réactifs redox externes, en raison du chemin de réaction extrêmement compliqué et de la catalyse incompatible pour le clivage de la liaison CO, la formation de CN et la construction de noyaux hétérocycliques azote aromatique.

a Amination de monophénols après hydrogénolyse de composés modèles phénoliques β-O-4 ; b conversion du composé modèle β-O-4 modifié pour produire des composés aromatiques contenant de l'azote ; c conversion directe du composé modèle β-O-4 sans métaux de transition pour produire des pyrimidines.

Les pyrimidines sont un type de ces composés hétérocycliques contenant de l'azote qui présentent de larges activités biologiques (telles que antibactériennes, antiallergiques, anti-VIH et antitumorales)26 et ont été largement utilisées pour concevoir de nouveaux composés physiologiquement et pharmacologiquement actifs27. Par conséquent, l'assemblage d'un noyau de pyrimidine a conduit à des recherches considérables. Des études approfondies se sont concentrées sur les réactions d'amidine avec des partenaires de couplage tels que les dérivés 1,3-dicarbonyle, les cétones α,β-insaturées, les alcynones, les 1,2,3-triazines28 et les alcools en présence de catalyseurs organométalliques à base d'Ir29, Ru30, Re31, Mn32,33 et Ni34. Cependant, la plupart des méthodes décrites jusqu'à présent souffrent de l'utilisation de catalyseurs et d'additifs de métaux de transition, avec des ligands compliqués et de l'utilisation de substrats non renouvelables. En raison de l'échafaudage aromatique fonctionnalisé des pyrimidines dans la structure, les ressources abondantes de lignine renouvelable serviraient d'excellents matériaux de départ neutres en carbone pour le développement de voies durables vers les pyrimidines, ce qui serait également prometteur pour répondre à la demande de chimie verte pour l'environnement.

Dans ce travail, sur la base des points énumérés ci-dessus, le développement d'une méthodologie robuste pour la synthèse de pyrimidines en un seul pot à partir de composés modèles de lignine β-O-4 est décrit (Fig. 1). La voie décrite est médiée par NaOH en l'absence de catalyseurs de métaux de transition ou d'oxydants/réducteurs externes. Il combine des réactions multi-étapes hautement couplées, y compris la rupture sélective de la liaison CO, la condensation d'aldol, la formation de liaison CC/CN et l'aromatisation déshydrogénative. Ainsi, il offre une opportunité de préparer des pyrimidines à partir de matières premières renouvelables, ce qui peut favoriser de nouveaux efforts pour explorer les ressources abondantes de lignine pour la construction de composés hétérocycliques aromatiques contenant de l'azote.

Les liaisons lignine β-O-4 représentent une partie prédominante de toutes les liaisons entre les unités primaires. La rupture réussie des unités β-O-4 dans les composés modèles devrait offrir des conseils pour la dépolymérisation de la lignine réaliste. Ainsi, un composé modèle typique de lignine β-O-4 1a, accompagné de chlorhydrate de benzamidine (2a) et d'alcool benzylique (3a) a été initialement utilisé pour synthétiser la 2,4,6-triphénylpyrimidine 4a (Fig. 2, entrée 1 et Tableau supplémentaire 1). Nous avons constaté que la présence d'une base jouait un rôle crucial dans cette réaction. En l'absence de base, la réaction ne s'est pas produite (tableau supplémentaire 1, entrée 1). Alors que NaOH s'est avéré être la base la plus efficace, contrairement au KOH, au tert-butylate de sodium (t-BuOK), au Cs2CO3 et au CH3CH2ONa (tableau supplémentaire 1, entrées 2 à 6). Après avoir examiné les paramètres de réaction, y compris les solvants, la charge de base, la température de réaction et le temps (tableaux supplémentaires 1 à 3 et Fig. 3 supplémentaire), la condition optimisée a été identifiée, conduisant à un rendement de chromatographe en phase gazeuse (GC) de 95 % (rendement isolé de 93 %) de 4a sur la base de la quantité de 2a, ainsi qu'un rendement de GC de 99 % (rendement isolé de 95 %) de guaiacol 5a (Fig. 2, entrée 1). Dans ce cas, 40,4 % en poids de 1a sont incorporés dans la formation de 4a (pour un processus de calcul détaillé, voir la Fig. 2 supplémentaire). Après la réaction, le solvant alcool tert-amylique peut être facilement distillé du mélange réactionnel pour recyclage car le point d'ébullition de l'alcool tert-amylique (101,8 °C) est bien inférieur à celui de tous les réactifs (par exemple, 1a : 398 °C ; 2a : 208 °C ; 3a : 205 °C) et des produits (4a : 330 °C ; 5a : 205 °C). De plus, la réaction peut être effectuée à une concentration de substrat plus élevée (tableau supplémentaire 1, entrée 16), mais les rendements des produits ciblés ont diminué en raison de réactions secondaires plus graves. Par conséquent, notre stratégie donne non seulement accès à un produit de pyrimidine avec un rendement isolé élevé, mais permet également la coproduction de gaïacol isolé avec un excellent rendement, ce qui augmente considérablement l'économie de l'atome.

Conditions : 1 (0,4 mmol), 2a (0,2 mmol), 3a (0,4 mmol), NaOH (1,6 mmol) et l'alcool tert-amylique (abréviation : t-AmOH, 4,0 mL) ont été mélangés dans l'air à 110 °C, temps de réaction (t) = 20 h ; sauf indication contraire, les rendements de 4 et 5 ont été calculés sur la base de la quantité de 2a et 1, respectivement. aRendement molaire isolé ; Le rendement molaire de bGC a été déterminé par GC-FID en utilisant du mésitylène comme étalon interne.

Pour examiner la généralité de ce protocole, l'activité de divers substrats modèles de lignine β-O-4 a été explorée. Des substrats avec différents groupes fonctionnels sur le cycle aryle (Fig. 2) se trouvent sous forme de fragments dans différentes lignines1. Dans des conditions optimisées, tous les composés modèles β-O-4 ont été complètement consommés pour donner les pyrimidines et monophénols correspondants. 2a et 3a réagissant avec des composés modèles β-O-4 1a – 1f portant des groupes méthoxy sur les deux cycles aryle ont donné des rendements isolés modérés à excellents de produits pyrimidine 4a (74–93%) ou 4b (64–90%) ainsi que des dérivés phénol 5a–5c (68–99%) (Fig. 2, entrées 1–6), indiquant que la formation d'hétérocycles pyrimidine s'est produite associée à une liaison CO sélective construction de liaisons avage et CC/CN en un seul pot. Un groupe méthoxyle sur le cycle aryle O-terminal a montré une influence positive sur l'efficacité de la réaction (90–93%) (Fig. 2, entrées 1 et 4) par rapport à celui ne portant aucun groupe fonctionnel (64–75%) (Fig. 2, entrées 2 et 5) et des substituants 2,5-diméthoxy (74%) (Fig. 2, entrées 3 et 6), tandis que la substitution méthoxyle sur le cycle aryle C-terminal avait peu d'impact sur le rendement du produit. Plus précisément, le composé modèle β-O-4 hautement substitué 1g contenant la fonctionnalité γ-OH a également été toléré, fournissant en douceur le produit cible 4c avec un rendement de 38% (Fig. 2, entrée 7) malgré sa structure plus compliquée et contient un encombrement stérique plus élevé par rapport à 1a – 1f. Sur la base des résultats décrits ci-dessus, on peut conclure que ce protocole conduit au clivage réussi de divers composés modèles β-O-4 et à la synthèse de pyrimidines avec des rendements bons à excellents en un seul pot, ce qui offre ainsi une opportunité pour l'utilisation de la lignine pour produire des composés N-hétérocycliques à valeur ajoutée.

Ce système de réaction s'est avéré efficace non seulement pour une variété de chlorhydrates d'amidine, mais également pour une large gamme d'alcools primaires. Comme le montre la Fig. 3, huit chlorhydrates d'amidine 2 ont été utilisés avec succès dans la transformation, et les rendements des produits de pyrimidine correspondants (4d-4h, 80-94%) à partir de chlorhydrates d'aryl-amidine (Fig. 3, entrées 1-5) étaient relativement plus élevés que celui du chlorhydrate d'amidine aliphatique (Fig. 3, entrée 7, 4j rendement 64%). Le faible rendement en pyrimidine 4j est probablement dû à un effet électronique négatif du squelette éthylamine. En particulier, le chlorhydrate de guanidine a également présenté une réactivité élevée dans des conditions standard, donnant 4i avec un rendement de 83% (Fig. 3, entrée 6). De plus, les entrées 1 à 5 de la figure 3 montrent que les substituants sur les cycles aryle des chlorhydrates d'arylamidine n'affectent évidemment pas l'efficacité de la réaction, quelle que soit la présence de substituants donneurs d'électrons (-CH3, -OCH3) ou de substituants attracteurs d'électrons (-Cl, -F). Une large gamme d'alcools primaires 3 a également été testée (entrées 8 à 12 sur la Fig. 3). Toutes les réactions se sont déroulées assez bien et ont donné 71 à 92 % de pyrimidines 4k–4o. Notamment, deux alcools primaires hétéroaryliques ont subi les mêmes réactions pour générer des rendements élevés de 4n (80%) et 4o (71%), respectivement (entrées 11-12). Par conséquent, les résultats ci-dessus suggèrent qu'un tel protocole original pour la synthèse de bio-pyrimidines à partir du segment de lignine β-O-4 montre une grande polyvalence pour les trois composants de la réaction. Divers composés modèles de lignine, des chlorhydrates d'amidine et des alcools primaires contenant différents groupes fonctionnels sont efficaces dans la transformation, ce qui représente une percée intéressante pour la fonctionnalisation des produits de lignine.

Conditions : 1a (0,4 mmol), 2 (0,2 mmol), 3 (0,4 mmol), NaOH (1,6 mmol), alcool tert-amylique (abréviation : t-AmOH, 4,0 mL) ont été mélangés dans l'air à 110 °C, t = 20 h ; les rendements de 4 et 5a ont été calculés sur la base de la quantité de 2 et 1a, respectivement. aRendement molaire isolé ; Le rendement molaire de bGC a été déterminé par GC-FID en utilisant du mésitylène comme étalon interne.

Pour déterminer davantage la compatibilité du système de réaction, un polymère β-O-4 imitant la lignine naturelle a été préparé et a été utilisé comme substrat pour la synthèse du dérivé de pyrimidine. Bien que la conversion directe en un seul pot du polymère β-O-4 en pyrimidine n'ait pas été réalisée en raison du fait que le groupe OH réactif en position para du polymère β-O-4 réagissait facilement avec NaOH pour produire le sel de phénolate de sodium dans l'environnement de base, un autre processus en trois étapes composé de notre réaction clé a été développé, qui a atteint un rendement global de 66% de dérivé de pyrimidine 4p basé sur le polymère β-O-4 (Fig. 1 supplémentaire). Tout d'abord, la dépolymérisation douce du polymère β-O-4 catalysée par un complexe de rhodium binucléaire a conduit à la 4-hydroxyacétophénone (composé I) avec un rendement isolé de 75 %, puis la 4-hydroxyacétophénone a réagi avec du bromure de benzyle en présence de K2CO3 pour donner la 1-(4-(benzyloxy)phényl)éthan-1-one (composé II) avec un rendement isolé de 95 %, qui a ensuite réagi avec le chlorhydrate de benzamidine ide et alcool benzylique, fournissant avec succès le dérivé de pyrimidine 4p avec un rendement isolé de 92 % (rendement de 66 % en poids sur la base du polymère).

Pour mieux comprendre le mécanisme de réaction, plusieurs expériences de contrôle ont été réalisées pour identifier les intermédiaires de réaction possibles. Premièrement, le traitement de 1a seul dans des conditions par ailleurs identiques a donné 71% d'acétophénone 6 et 82% de guaiacol 5a en 1 h (réaction 1 sur la figure 4a), indiquant que le clivage par CO catalysé par une base de 1a pourrait être l'étape de réaction initiale35. Cette hypothèse a été confirmée par la réaction à trois composants utilisant les composés 6, 2a et 3a comme substrats (réaction 2 sur la figure 4a), qui a donné un rendement similaire de 4a (99%) à celui de la figure 2, entrée 1. Par conséquent, dans l'ensemble du processus de réaction, NaOH facilite le clivage des composés modèles β-O-4 pour libérer 6 en tant qu'intermédiaire important pour les réactions ultérieures. De plus, lorsque l'alcool benzylique 3a (Fig. 2, entrée 1) a été remplacé par le benzaldéhyde 7 en tant que substrat, la réaction respective (réaction 3 sur la Fig. 4a) a également donné 4a avec un rendement de 82 %, ce qui suggère que la déshydrogénation de 3a en l'aldéhyde correspondant 7 est une autre étape préalable dans des conditions de base pour la transformation36. Une expérience supplémentaire utilisant 6, 2a et 7 comme substrats (réaction 4 sur la figure 4a) donne une preuve directe en montrant que le produit souhaité 4a est obtenu avec un rendement élevé de 99 %. Il est bien connu qu'une condensation aldolique croisée se produit facilement entre l'aldéhyde et la cétone dans des conditions basiques37. Nous avons donc supposé qu'une condensation d'aldol entre 6 et 7 se produirait pour générer de la chalcone (composé 8 sur la figure 4a) en tant qu'intermédiaire, qui réagirait davantage avec 2a pour former le produit cible 2,4,6-triphénylpyrimidine 4a. Cette hypothèse a été étayée par une autre réaction utilisant 8 et 2a comme substrats, qui a donné 4a avec un rendement de 59% (réaction 5 sur la figure 4a). Sur la base des résultats ci-dessus, une tentative de voie consécutive en plusieurs étapes peut être proposée : la transformation commence par le clivage de la liaison CO dans le composé modèle de lignine β-O-4 1a pour libérer 6, accompagnée de la déshydrogénation de 3a à 7. Ensuite, 6 et 7 subissent une réaction de condensation croisée-aldol pour donner l'intermédiaire 8, qui réagit ensuite avec 2a pour former l'intermédiaire cyclique à six chaînons 9 via une réaction de cyclisation. Enfin, 9 subit une aromatisation déshydrogénative intramoléculaire pour fournir 4a (Fig. 4b). Il convient de noter que NaOH joue un rôle important à chaque étape, à savoir. clivage sélectif de la liaison CO, condensation croisée aldol, déshydrogénation et aromatisation déshydrogénative, de l'ensemble de la transformation, et aucun autre catalyseur n'est requis, comme en outre soutenu par le calcul DFT décrit ci-dessous.

a Expériences de contrôle et b la voie proposée.

Pour mieux comprendre le rôle de NaOH et divulguer davantage le mécanisme sous-jacent, des calculs DFT ont été effectués. Considérant que le solvant polaire tert-amyl alcool (t-AmOH) a été utilisé et que des ions sodium existent dans la solution réactionnelle, une réaction médiée par l'hydroxyde de sodium au lieu de l'anion Zundel38 ou de l'ion hydroxyde39 a été proposée lors des calculs DFT (Fig. 5). En fait, l'hydroxyde de sodium peut soit déprotoner la liaison Cα-H le long du chemin A, soit la liaison OH du fragment CαH-OH le long du chemin B pour former les intermédiaires correspondants A2 et B2, respectivement, à partir du composé modèle β-O-4 1a (Fig. 5a). Pour le clivage de la liaison Cα-H, A2 produit 5a et A4 via une étape de transfert de protons ; dans l'autre voie possible adoptant le clivage de la liaison OH, B2 procède à une réaction en cascade d'époxydation, de clivage du cycle et de déshydratation pour former A4 (B2 → B3 → 5a + B5 → B7 → A4), qui se tautomérise en acétophénone 6 catalysée par base. Ces résultats de calcul indiquent que la liaison Cα-H et la liaison Cβ-O seraient rompues simultanément via l'état de transition (TS) TSA1-2 activé par la soude (Fig. 5b, voie A). La barrière d'énergie libre pour cette étape d'activation CH/CO est calculée à 25,2 kcal/mol. L'ion sodium pourrait polariser l'atome β-O pour conduire à un clivage de la liaison Cβ-O (voies E et F dans la Fig. 22 supplémentaire), illustrant davantage qu'un ion sodium joue un rôle crucial dans cette réaction. Ensuite, le proton du fragment énol de A2 est transféré au fragment phénol par transfert de proton, avec une barrière d'énergie libre de 3,7 kcal/mol. A3 libère du phénol pour produire A4. Le proton de la fraction eau de A4 est à nouveau transféré à l'ion énol via TSA4-5 pour compléter la tautomérie céto-énol avec une barrière d'énergie libre de 10,2 kcal / mol. Apparemment, l'intermédiaire 6 peut être facilement généré le long du chemin A, et l'étape d'activation CH est l'étape déterminante de la vitesse dans le processus du composé modèle β-O-4 1a à 6. Par rapport au chemin A, la barrière énergétique calculée de l'étape d'époxydation de B2 à B3 dans le chemin B est de 29,3 kcal/mol (Fig. 5c, chemin B), et celle de l'étape d'activation CH de B5 à l'énol A4 est de 34,3 kcal/mol. Ainsi, le chemin A est beaucoup plus favorable au clivage de la liaison Cβ-O de 1a (A1→A2→5a+A4) que le chemin B (B1→B2→B3→5a+B5→B7→A4).

a Proposition de deux parcours. b Analyse informatique du chemin A (unité : kcal/mol). c Analyse informatique du chemin B (unité : kcal/mol).

Le succès de cette réaction en un seul pot et en plusieurs étapes vers la synthèse des pyrimidines est régi par deux étapes de déshydrogénation (figures 6 et 7): déshydrogénation de l'alcool benzylique 3a en benzaldéhyde 7 et aromatisation déshydrogénative de 9 à 4a.

Utilisation de l'O2 dans l'air comme accepteur d'hydrogène (voie C), de l'acétophénone 6 comme accepteur d'hydrogène (voie C-AP), et via la voie sans accepteur d'hydrogène (voie CB) (unité : kcal/mol).

Utilisation de l'O2 dans l'air comme accepteur d'hydrogène (voie D), de l'acétophénone 6 comme accepteur d'hydrogène (voie D-AP) et via la voie sans accepteur d'hydrogène (voie DB) (unité : kcal/mol).

Étant donné que les déshydrogénations ci-dessus sont favorisées par une base40, il n'était pas clair si ce procédé employait un accepteur d'hydrogène ou non. Par conséquent, une expérience de contrôle sous atmosphère d'argon a été menée, ce qui a entraîné un rendement 4a beaucoup plus faible (68%, réaction 6 sur la figure 4a) par rapport à celui dans l'air (99%, réaction 2 sur la figure 4a), illustrant que l'oxygène dans l'air a agi comme un accepteur d'hydrogène dans la réaction. Il convient également de noter que le 1-phényléthanol a été détecté, indiquant que l'intermédiaire 6 (acétophénone) agissait comme un autre accepteur d'hydrogène. Dans le but de vérifier cette spéculation et de mieux comprendre le mécanisme de déshydrogénation, un calcul DFT supplémentaire a été effectué. Les résultats, résumés à la Fig. 6, montrent que l'alcool benzylique 3a réagit avec l'hydroxyde de sodium via TSC1-2 pour générer du C2 avec une barrière énergétique de 0,2 kcal/mol. Dans le chemin C utilisant O2 comme accepteur d'hydrogène, C2 interagit avec O2 pour obtenir C3, suivi de la déshydrogénation de C3. La barrière énergétique pour l'étape de déshydrogénation via TSC3-4 est de 10,8 kcal/mol. Et dans la voie C-AP utilisant l'acétophénone 6 comme accepteur d'hydrogène, la barrière énergétique de la déshydrogénation via TSC3-4-AP est de 17,5 kcal/mol. Ceci est cohérent avec l'observation expérimentale dans la réaction 2 Fig. 4a. De plus, la voie de déshydrogénation sans accepteur a également été calculée dans les mêmes conditions, donnant deux possibilités. Comme le montrent la figure 6 et la figure supplémentaire 23, pour une déshydrogénation sans accepteur, la barrière énergétique via TSC2-3-B1 serait de 34,4 kcal / mol, ce qui est plus élevé que dans le chemin C. De plus, les résultats de l'expérience suggèrent en outre qu'aucun hydrogène n'a été détecté pendant la réaction. En combinant le calcul DFT et les résultats expérimentaux, on peut conclure que la déshydrogénation sans accepteur ne s'est pas produite pour la déshydrogénation de l'alcool benzylique.

De même, la déshydrogénation de l'intermédiaire 9 en utilisant à la fois O2 dans l'air (voie D) et 6 (voie D-AP) comme accepteurs d'hydrogène a également été étudiée. A titre de comparaison, une voie de déshydrogénation sans accepteur (voie DB) a également été étudiée par calcul DFT. Comme le montre la figure 7, 9 réagit d'abord avec l'hydroxyde de sodium via TSD1-2 pour générer D2. Puis D2 suit le chemin DB pour générer la pyrimidine 4a en l'absence d'un accepteur d'hydrogène avec une barrière énergétique de 30,1 kcal/mol. Alternativement, D2 passe par D3 et D4 pour former 4a en présence d'air avec une barrière énergétique beaucoup plus faible de 3,2 kcal/mol, qui est inférieure à celle du chemin D-AP de D3-AP et D4-AP (13,0 kcal/mol), et H2 n'est pas détecté pendant la réaction. Apparemment, la voie de 9 à 4a n'est pas non plus une réaction de déshydrogénation sans accepteur. Les résultats DFT résumés dans les Fig. 6 et 7 illustrent que l'O2 dans l'air agit comme un accepteur d'hydrogène pour la déshydrogénation de l'alcool benzylique 3a à 7 et 9 à 4a. De plus, le sous-produit NaOOH dans le chemin C et le chemin D pourrait oxyder 3a ou 9 pour libérer deux molécules de NaOH (Fig. 24 supplémentaire).

L'application potentielle de ce protocole est encore mise en évidence par la préparation d'intermédiaires pharmaceutiques, à savoir des dérivés de méridianine. Les dérivés de méridianine sont une classe importante d'alcaloïdes marins naturels qui présentent des bioactivités uniques, telles qu'une activité antitumorale élevée, et sont donc largement utilisés dans l'industrie pharmaceutique41,42. Typiquement, les dérivés de méridianine sont synthétisés soit par une condensation en plusieurs étapes d'indoles substitués avec des guanidines42,43,44, soit par une réaction de couplage de Suzuki entre des boronates d'indolyle et des halopyrimidines sur des catalyseurs au palladium45. Sur la base de la voie décrite ci-dessus pour les pyrimidines biosourcées, nous avons établi ici un protocole intéressant qui permet la production de dérivés de méridianine, à partir d'un composé modèle de lignine β-O-4 par un processus en deux étapes (Fig. 8). Tout d'abord, l'intermédiaire 10 a été produit avec un rendement de 69% lors de l'isolement par traitement du composé modèle β-O-4 1d, du chlorhydrate de guanidine 2g avec du (1-benzyl-1H-indol-3-yl) méthanol 3g. Par la suite, la débenzylation de 10 avec t-BuOK / DMSO sous atmosphère d'oxygène a permis d'obtenir avec succès l'analogue de méridianine 11 avec un rendement de 70% (21, 5% en poids sur la base du composé modèle de lignine 1d, Fig. 2 supplémentaire). Une méthodologie aussi simple ne nécessite aucun catalyseur de métal de transition, offrant ainsi une alternative rentable pour synthétiser des dérivés de méridianines à valeur ajoutée.

Première étape : synthèse du composé 10 à partir d'un mélange 1d, 2g et 3g par ce protocole ; deuxième étape : débenzylation de 10 en présence de t-BuOK/DMSO sous une atmosphère d'oxygène pour donner le dérivé de méridianine 11.

En résumé, nous avons montré une synthèse efficace de pyrimidines fonctionnalisées par une réaction multi-composants de composés modèles de lignine β-O-4 avec des chlorhydrates d'amidine et des alcools primaires dans des conditions sans métal de transition. Un processus en cascade hautement couplé, comprenant le clivage des liaisons CO, la déshydrogénation de l'alcool, la condensation d'aldol et la réaction d'aromatisation déshydrogénative a été établi pour fournir sélectivement une large gamme de pyrimidines hétérocycliques alkylées et arylées d'une manière unique. La méthodologie peut également être appliquée pour assembler des dérivés de méridianine, ce qui souligne l'applicabilité de ce protocole pour la synthèse de produits pharmaceutiques. Ce protocole ouvre la voie aux applications de la lignine, créant un pont entre la biomasse renouvelable et la synthèse pharmaceutique, et fait avancer la conversion en un seul pot de la lignine en molécules pharmaceutiques à valeur ajoutée. D'autres explorations sur la lignine native sont en cours.

Le composé modèle de lignine (0, 4 mmol), l'alcool primaire (0, 4 mmol), le chlorhydrate de benzamidine (0, 2 mmol), le NaOH (1, 6 mmol), le mésitylène standard interne (8 mg) et le t-AmOH (4 ml) ont été placés dans le tube de pression (35 ml). Le mélange a été scellé et chauffé à 110°C pendant 20 h. Après la réaction, la solution a été refroidie à température ambiante et de l'acétate d'éthyle (6 ml) a été ajouté au mélange. Ensuite, de l'acide chlorhydrique (2 M) a été utilisé pour acidifier la solution aqueuse à pH = 1. La phase organique a été analysée par GC-FID pour déterminer le rendement en dérivés phénoliques. Ensuite, le solvant a été évaporé sous pression réduite et les produits bruts ont été purifiés par chromatographie sur colonne en utilisant de l'éther de pétrole/acétate d'éthyle (9:1) pour obtenir les produits souhaités.

Dans ce travail, la fonctionnelle ωB97X-D46 a été utilisée pour le calcul DFT, qui a pris en compte la correction de dispersion. Et les ensembles de bases à valence partagée triple-ζ de type Pople 6–311 + G (d, p) sont utilisés pour l'optimisation de toutes les structures. L'effet de solvatation de l'alcool tert-amylique (ε = 5,78) a été simulé par le mode solvant continu SMD47. Les coordonnées cartésiennes de toutes les structures optimisées sont données dans les informations complémentaires. Les calculs ont été effectués à l'aide du programme Gaussian 0948. Tous les états de transition ont été confirmés avec une seule fréquence imaginaire intégrée aux calculs des coordonnées de réaction intrinsèque49. Toutes les énergies décrites ci-dessus sont des énergies libres de Gibbs calculées à 298,15 K. Pour plus d'informations sur les calculs DFT, voir Informations supplémentaires 1.5 et Données supplémentaires 1–3.

Les données à l'appui des conclusions de cette étude sont disponibles dans l'article, les informations supplémentaires et les données supplémentaires 1 à 3. Toute autre donnée pertinente est également disponible auprès des auteurs sur demande raisonnable.

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Soutien du National Key R&D Program of China (2019YFC1905300), de la National Natural Science Foundation of China (22078317, 22108272, 22073005, 21721004, 21690083), du Strategic Priority Research Program of the Chinese Academy of Sciences (XDB17020100) et du 2017 Royal Society International Collaboration Award (IC170) 044) est chaleureusement remercié.

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Bo Zhang, Tenglong Guo, Zhewei Li.

CAS Key Laboratory of Science and Technology on Applied Catalysis, Dalian Institute of Chemical Physics, Chinese Academy of Sciences, Dalian, 116023, Chine

Bo Zhang, Tenglong Guo, Jian Zhang, Dezhu Xu, Tao Zhang et Changzhi Li

State Key Laboratory of Chemical Resource Engineering, Institute of Computational Chemistry, College of Chemistry, Beijing University of Chemical Technology, Beijing, 100029, Chine

Zhewei Li et Ming Lei

Catalyse moléculaire, Centre de recherche sur la catalyse et Département de chimie, Université technique de Munich, Lichtenbergstr. 4, D-85748, Garching bei München, Allemagne

Fritz E. Kühn

Division de biotechnologie, Institut de physique chimique de Dalian, Académie chinoise des sciences, Dalian, 116023, Chine

Zongbao K. Zhao

Département de chimie, Université de Liverpool, Liverpool, L697ZD, Royaume-Uni

Jian Liang Xiao

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CL et TZ ont conçu l'étude et dirigé le projet ; BZ et TG ont conçu et réalisé les expériences ; ZL et ML ont effectué le calcul DFT. BZ, CL et TZ ont rédigé le manuscrit. FEK, ZKZ, JZ, DX et JX ont amélioré le manuscrit. Tous les auteurs ont discuté des résultats et commenté le manuscrit.

Correspondance à Changzhi Li.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Nature Communications remercie Nanda Kishore et le ou les examinateurs anonymes pour leur contribution à l'examen par les pairs de ce travail. Les rapports des pairs examinateurs sont disponibles.

Note de l'éditeur Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

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Réimpressions et autorisations

Zhang, B., Guo, T., Li, Z. et al. Synthèse sans métal de transition de pyrimidines à partir de segments de lignine β-O-4 via une réaction multi-composants en un seul pot. Nat Commun 13, 3365 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30815-5

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Reçu : 22 septembre 2021

Accepté : 16 mai 2022

Publié: 11 juin 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41467-022-30815-5

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Communication Nature (2022)

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